Buffalo 66 conta a história de Billy Brown (Gallo), um rapaz solitário e excêntrico. Ex-presidiário, ele retorna a sua cidade após o longo período em que esteve preso. Durante este tempo, ele mentiu, dizendo aos seus pais, com quem nunca teve um bom relacionamento, que trabalhava, era casado e levava uma vida confortável. Para manter essa farsa, ele rapta uma garota (Christina Ricci) e decide obrigá-la a viver o papel de esposa. Surpreendentemente, a garota faz o papel tão bem que acaba cativando a todos, e uma estranha conexão surge entre ela e Billy. Mas Billy tem um plano que pode por tudo a perder.